StrikerS è ambientato dopo gli eventi finali di Maho shojo Lyrical Nanoha A's, che è andato in onda in Giappone nel periodo che va da Ottobre a Dicembre 2005. Fra l'inizio della serie A's e la sua fine passano sei anni, e StrikerS viene ambientato quattro anni più tardi della fine della serie precedente, ora i personaggi principali si ritrovano a lavorare per l'Agenzia di Amministrazione Spazio-Tempo. Rispetto alle serie precedenti, StrikerS si focalizza di più sulle battaglie di gruppo e sulla burocrazia più che sulle rivalità individuali e la vita scolastica caratterizzanti la prima e la seconda serie, questo a causa dell'evidente cambio di contesto dei personaggi e delle loro età.
